ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА АРТЛЕГИА

Регистрационное удостоверение: ЛП-006218

Торговое наименование

Артлегиа

Международное непатентованное наименование

олокизумаб

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Фармакотерапевтическая группа

антитела моноклональные

Код АТХ

L04AC

Состав

На 1 мл

Действующее вещество: олокизумаб – 160,0 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, L-гистидина гидрохлоридa моногидрат, сорбитол, вода для инъекций.
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологические свойства

Олокизумаб представляет собой гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком)
моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина (immunoglobulin, Ig) G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

Показания к применению

Терапия пациентов 18 лет и старше с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности терапии
метотрексатом или ингибиторами фактора некроза опухоли (иФНО).
Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) среднетяжелого и тяжелого течения.

Противопоказания

Беременность
Гиперчувствительность к олокизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе.
Активные инфекционные заболевания (в том числе и туберкулез).
Детский возраст до 18 лет.
Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол).
Период грудного вскармливания.

С осторожностью

• У пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст и др.).
• У пациентов, контактировавших с больными туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения препарата.
• У пациентов с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска
перфорации кишечника. 
• У пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность и эффективность применения препарата Артлегиа при беременности изучены недостаточно.
В исследованиях на животных репродуктивная токсичность не была исключена. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты. Таким образом, применение препарата Артлегиа может нарушать родовую деятельность. Так, у животных наблюдалось увеличение частоты тяжелых родов, связанных с задержкой плаценты и, в некоторых случаях, со значительными кровотечениями из родовых путей. Значение данной информации для людей не известно.
В рамках клинических исследований было зафиксировано 6 случаев беременности, из них 5 пациенток, получали сопутствующую терапию метотрексатом. Из 6 случаев беременности 2 беременности были прерваны по решению пациентки или врача (аборт), 2 беременности закончились
рождением живого ребенка в срок (одни самопроизвольные вагинальные роды, одно родоразрешение путем кесарева сечения), 1 беременность оказалась внематочной, в связи с чем также была прервана, исходом еще 1 беременности являлся самопроизвольный аборт (выкидыш).
Перед назначением препарата Артлегиа женщинам детородного возраста следует выполнить тест на
беременность. Лечащий врач должен подробно разъяснить риски применения препарата Артлегиа во время беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на
беременность во время лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после получения последней дозы препарата Артлегиа. В случае, если пациентка, получающая препарат Артлегиа, забеременеет, она должна немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.
Не следует применять олокизумаб во время беременности за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость

Лактация

Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось.
Клинические данные о риске для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Так как препарат Артлегиа показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении препарата.

Фертильность

Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют.
В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.

Способ применения и дозы

Применение при ревматоидном артрите

Препарат Артлегиа вводится подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки, 0,4 мл раствора с концентрацией 160 мг/мл единовременно. Перед введением раствор следует нагреть до комнатной температуры. Время хранения препарата при температуре > 8 °С не должно превышать 4
часов.
Первое применение препарата проводят под контролем квалифицированного медицинского сотрудника. После первой инъекции следует наблюдать за состоянием пациента в течение 30 минут. После обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника
пациент (или лицо, осуществляющее за ним уход) может вводить препарат самостоятельно. Решение о возможности самостоятельного введения препарата Артлегиа пациентом принимает врач, имеющий опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Для введения препарата Артлегиа следует использовать только шприцы для однократного применения.

Пропуск дозы

Если была пропущена очередная инъекция препарата, следует ввести пропущенную дозу как можно быстрее, при этом интервал между любыми двумя введениями должен составлять не менее половины интервала выбранного режима дозирования (см. Таблица 2).

Таблица 2. Действия в случае пропуска инъекции
Режим дозирования   Интервал от даты пропуска   Действие
ОКЗ 64 мг к4н    <= 14 дней   Выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
                            > 14 дней    Отменить пропущенную инъекцию
ОКЗ 64 мг к2н    <= 7 дней    Выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
                            > 7 дней      Отменить пропущенную инъекцию

ОКЗ - олокизумаб; к2н - каждые 2 недели; к4н - каждые 4 недели

Прекращение применения препарата

Терапию препаратом Артлегиа следует отменить, если у пациента наблюдается:
Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее следующим условиям:
. повышение уровня АСТ или АЛТ >8 верхних границ нормы (ВГН) в любое время независимо от уровня общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
. повышение уровня АСТ или АЛТ >5 ВГН в течение >= 2 недель после инъекции независимо от уровня общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
. повышение уровня АСТ или АЛТ >3 ВГН и уровня общего билирубина >2 ВГН.
. повышение уровня АСТ или АЛТ >3 ВГН, сопровождающееся симптомами поражения печени (усталость, тошнота, рвота, боль или болезненность в верхнем правом квадранте живота, лихорадка или сыпь).

У пациента наблюдаются любые из перечисленных ниже лабораторных отклонений:
. абсолютное количество нейтрофилов <500×106/л (<500/мм3).
. количество лимфоцитов по результатам двух последовательных анализов <500×106/л (<500 /мм3).
. количество тромбоцитов <50×109/л (<50000 /мм3 или <50000×106/л).

Подтвержденная беременность во время применения препарата Артлегиа (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Перфорация желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особые указания»).
Тяжёлая или угрожающая жизни инфекция (см. раздел «Особые указания»).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 64 мг 1 раз каждые 4 недели. При высокой степени активности ревматоидного артрита со значением индекса активности DAS28 >= 6,9 может быть рассмотрено увеличение кратности инъекций препарата - 64 мг 1 раз каждые 2 недели подкожно.

Применение при патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). 
Препарат Артлегиа вводится подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки, 0,4 мл раствора с концентрацией 160 мг/мл единовременно. Перед введением раствор следует нагреть до комнатной температуры. Время хранения препарата при температуре > 8 °С не должно превышать 4 часов.

Безопасность и эффективность препарата Артлегиа у детей и подростков младше 18 лет на данный момент не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (> 65 лет): коррекция дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата Артлегиа у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.
Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата Артлегиа у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.

Инструкция по подготовке к инъекции и введению препарата (см. в полной инструкции к препарату)

Помните! Выбрасывайте использованные шприцы в контейнер для острых предметов сразу после инъекции. Когда контейнер будет заполнен полностью, аккуратно и тщательно закройте его и выкиньте в мусорное ведро. Всегда используйте новый шприц, не используйте повторно старые шприцы.

Побочное действие

Безопасность применения препарата Артлегиа оценивалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, включавших в общей сложности 2440 пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности, из которых 1582
получали олокизумаб и 454 пациента получали плацебо. Все пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом. 
Анализ сводных данных по безопасности, полученных в исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, показал, что наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были повышение активности печеночных трансаминаз, повышение содержания липидов в крови и лейкопения.

Информация о нежелательных лекарственных реакциях содержится в полной инструкции к препарату.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 недель сопоставим с общим
профилем безопасности у пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе

Дети

Данные о передозировке у детей отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.
Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования CREDO1 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.
В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, 2B6, 2C9, 3A4/5 и и 2C19, а также на активность NTCP. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизируемых данными изоформами CYP, после начала применения препарата Артлегиа.

Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с препаратом Артлегиа (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); оральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин;
сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам). 

Особые указания

Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции  гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение препарата Артлегиа следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются лекарственные средства и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях
был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение препарата Артлегиа.

Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение препарата Артлегиа связано с повышенным риском развития или активизацией инфекций. Не следует начинать терапию препаратом Артлегиа пациентам с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом Артлегиа пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Артлегиа следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция: перед началом терапии препаратом Артлегиа необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции.
Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии препаратом Артлегиа следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.
Следует с осторожностью назначать препарат Артлегиа пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы применения препарата.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения препаратом Артлегиа, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование препарата Артлегиа. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции почек..

Нарушения функции печени: применение препарата Артлегиа так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтрансферазы (см. раздел «Повышение уровня печеночных трансаминаз»). Пациентов с уровнем АЛТ или АСТ ≥1,5×ВГН не включали в клиническое исследование. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Мониторинг лабораторных показателей крови: в клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения препаратом Артлегиа и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне
лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5 × 109/л, уровнем нейтрофилов <2000 × 106/л (<2000/мм3) не включали в клиническое исследование.

Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Злокачественные новообразования: данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии препаратом Артлегиа не известен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. 
Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии препаратом Артлегиа, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 160 мг/мл.

По 0,4 мл препарата во флаконах вместимостью 2 мл из прозрачного боросиликатного стекла (тип I), укупоренных пробками из хлорбутилкаучука или из бромбутилкаучука и герметизированных колпачком комбинированным алюминиевым с пластмассовой отщелкивающейся крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 1 флакону в комплекте с 1 стерильным шприцем вместимостью 1 мл, 2 иглами из нержавеющей
хромоникелевой стали (размером G18 и G27), защищенными пластиковыми колпачками, 2 салфетками стерильными спиртовыми вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 0,4 мл препарата в преднаполненных шприцах вместимостью 1 мл из прозрачного стекла (тип I), снабженных пластиковым упором для пальцев и стальной иглой, защищенной пластиковым колпачком и закрытых эластомерной (хлорбутиловой) плунжерной пробкой с покрытием FluroTec (с нанесением B2-40 для смазки), в которую ввинчивается полипропиленовый шток плунжера.

По 1 преднаполненному шприцу в картонный вкладыш, предназначенный для минимизации  перемещения штока плунжера.

По 1 вкладышу с преднаполненным шприцем в комплекте с 1 индивидуально упакованной спиртовой салфеткой вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Производитель

Российская Федерация, Ярославская обл., г.о. г. Ярославль,
г. Ярославль, ул. Громова, д. 15.
Тел./факс: +7 (4852) 40-30-20

Аджиномото Алтеа, Инк., 11040 Розелле Стрит, Сан-Диего (Калифорния), 92121, Соединенные Штаты Америки

* При упаковке на АО «ОРТАТ» дополнительно указывают:
Упаковано:
АО «ОРТАТ»,
157092, Российская Федерация, Костромская обл.,
Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново.

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии от потребителей

АО «Р-Фарм», Россия
123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1
Тел. +7 (495) 956-79-37, факс +7( 495) 956-79-38

Условия хранения

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не замораживать.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.